… czyli wiwat genetyka i moc statystyczna!

Wraz z Rafałem Marszałkiem z bloga Nic Prostszego zapraszam do lektury dwuczęściowego artykułu nawiązującego do najnowszego badania nad podłożem genetycznym schizofrenii. Dzisiaj, w części pierwszej, Neurobigos omawia jakiego odkrycia dokonali naukowcy i dlaczego własciwie jest ono takie ważne. W części drugiej – która ukaże się już jutro na łamach Nic Prostszego – Rafał przybliży nam, jakimi narzędziami posługują się genetycy w tego typu badaniach.

schizofrenia

Ilustracja autorstwa Aleksandry Malkusz.

Schizofrenia zawsze fascynowała. Dla wielu wciąż tajemnicza, wzbudzająca wiele emocji, momentalnie kojarząca się z dziwnymi halucynacjami, słyszeniem głosów, omamami – tym wszystkim, co klasycznie nazywa się „szaleńswem”. Niezrozumienie mechanizmów choroby i jej powierzchowna „dziwność” wzbudza niepokój, do tego stopnia, że wokół schizofrenii narósł mit „niebezpiecznego szaleńca”. Obecny stan wiedzy pozwala nam jednak zostawić ten krzywdzący stereotyp daleko w tyle i skupić się na poznaniu mechanizmów choroby oraz pomocy chorym. Sprawa jest niebagatelna, zważywszy, że na schizofrenię cierpi ponad 24 milionów ludzi.

Jednak pomimo tego od kilkudziesięciu lat brakowało znacznego postępu w badaniach nad przyczyną tej choroby, a co za tym idzie także w jej leczeniu. Nowe badanie opublikowane w tym tygodniu w Nature jest jednak dużym krokiem w kierunku zmiany obecnego stanu rzeczy.

Projekt zangażował ponad 300 badaczy, którzy porównali genotypy niemal 37 tysięcy osób cierpiących na schizofrenię oraz ponad 100 tysięcy osób z grupy kontrolnej. Jest to – jak dotychczas – największe badanie asocjacyjne w historii prac nad chorobami psychiatrycznymi i jest się z czego cieszyć – potwierdziło ono znaczenie czynnników genetycznych w rozwoju choroby, co nada kierunek kolejnym badaniom.

Leczenie „szaleństwa”

Historia leczenia schizofrenii jest zawiła – i nie zawsze z leczeniem miała wiele wspólnego. Erę instytucjonalizacji i leków antypsychotycznych poprzedzało izolowanie pacjentów lub nawet próby zlikwidowania choroby poprzez masową eksterminację chorych psychicznie przez Nazistów (miało to miejsce także na terenie Polski).

Na początku dwudziestego wieku zaczęto także stosować tzw. terapie szokowe – do tych najbardziej znanych należy terapia elektrowstrząsami czy wywoływanie chwilowej śpiączki za pomocą insuliny. Ta ostatnia cieszyła się olbrzymią popularnością, która zaczęła zanikać dopiero po krytycznej publikacji w 1958 roku. Terapia nie miała solidnych podstaw naukowych, nie potwierdzono jej skuteczności, a fenomen jej popularności wiąże się dzisiaj z dowartościowaniem psychiatrów, którzy po raz pierwszy zaczęli być postrzegani jako doktorzy – a nie tylko jako opiekunowie pacjentów.

coma

Przebudzanie pacjenta z chwilowej śpiączki za pomocą roztworu cukru. Źródło zdjęcia.

Pierwsze leki antypsychotyczne – wprowadzone we wczesnych latach pięćdziesiątych, a będące w użytku ogólnym od lat sześćdziesiątych – opierają się na blokowaniu receptorów dopaminowych w mózgu. Nie są one w stanie „uleczyć” schizofrenii, ale używane są do kontroli i redukcji objawów.

Jednak pomimo upływu ponad 60 lat od odkrycia mechanizmu ich działania, nie udało się jak dotąd wynaleźć innych, bardziej skutecznych leków. Nawet wprowadzenie leków drugiej generacji okazało się rozczarowaniem. Miały one charakteryzować się mniejszymi skutkami ubocznymi, co jednak nie zostało potwierdzone dalszymi badaniami. W 2008 roku czasopismo Lancet nawoływało do porzucenia rozróżnienia pomiędzy lekami pierwszej i drugiej generacji, jako że nowe leki wcale nie przewyższają starych – w związku z czym nie zasługują one na swoją nazwę.

640px-Thorazine_advert

Reklama leku antypsychotycznego z lat pięćdziesiątych – grająca na uczuciach strachu wobec osób z zaburzeniami psychicznymi i propagująca stereotyp agresywnego schizofrenika. Źródło ilustracji: Wikipedia.

Przyczyna tego stanu wiedzy tkwi w tym, że nasza wiedza o biologicznych przyczynach rozwoju schizofrenii jest nadal ograniczona. To dlatego badania usiłujące rzucić światło na przyczyny choroby są tak ważne.

Wysiłek naukowców opłacił się – nowe badanie ujawniło aż 108 obszarów w genomie, które zawierają geny wpływające na ryzyko zachorowania na schizofrenię. Aż 83 (!) z nich nie było wcześniej znanych.

Nowa nadzieja

Znalezisko samo w sobie z pewnością nie zaskoczyło wszystkich. Pomimo sporów, naukowcy generalnie zgadzali się, że geny mają dużo do powiedzenia jeśli idzie o podłoże choroby. Wskazywała na to chociażby większa chorobowość w rodzinach – posiadanie krewnego ze schizofrenią zwiększa ryzyko zachorowania – nawet do 48% wśród bliźniąt jednojajowych, które posiadają ten sam materiał genetyczny.

Nie jest to więc pierwsze tego typu podejście do tematu. Odkryto wiele genów, które skojarzono z chorobą – jednak wcześniejsze poszukiwania przynosiły wątpliwe rezultaty, a niekiedy i rozczarowania. Co jest więc w tym badaniu nowego? Przede wszystkim, testy determinujące połączenia pomiędzy genami a chorobą są znacznie bardziej rozwinięte niż dotychczas – dojrzałe, jak ujmuje to Marcus Munafo w komentarzu do badania. Ponadto wielka próbka badawcza – zaangażowano w końcu dane od kilkunastu tysięcy pacjentów – oznacza także dużą siłę statystyczną. Ma to znaczenie, ponieważ im większa siła statystyczna, tym większe prawdopodobieństwo, że testy wykryją istotne różnice – nawet jeśli są one niewielkie.

Innymi słowy, możemy być bardziej pewni, że małe różnice nie umknęły naszej uwadze, jak mogło mieć to miejsce w poprzednich badaniach. A niewielkie różnice w genomie mają znaczenie. Im większa próba statystyczna (niebieskie słupki), tym więcej zidentyfikowanych obszarów w genomie powiązanych ze schizofrenią (czerwone słupki). Z wykresu widać, że im więcej genomów przetestujemy, tym lepiej.

nature13645-f1

Im większa próba statystyczna (niebieskie słupki), tym więcej zidentyfikowanych obszarów w genomie powiązanych ze schizofrenią (czerwone słupki). Z wykresu widać, że im większa próba badawcza, tym lepiej. Źródło ilustracji: Nature.

Czy schizofrenia istnieje?

Nie wszyscy jednak wierzyli (lub wierzą) w biologiczne podłoża schizofrenii. Ruch antypsychiatryczny w latach siedemdziesiątych poddawał ten fakt w wątpliwość – podważano także istnienie schizofrenii samej w sobie (czy chorób psychicznych w ogóle), głównie za sprawą prac Thomasa Szaszaautora słynnej książki The Myth of Mental Illness. Pogląd ten wciąż jest żywy w pewnych kręgach i  z pewnością w najbliższych dniach przeczytamy o nim jeszcze nie raz (wystarczy choćby zwrócić uwagę na komentarze pod tym artykułem).

To prawda, że schizofrenia obejmowała kiedyś bardzo wiele objawów – do tego stopnia, że odmienne choroby psychiczne były kiedyś wrzucane do jednego worka. Kontrowersje związane zarówno z diagnozą jak i leczeniem chorób psychicznych przyczyniły się z czasem do powstania ruchu antypsychiatrii. Nie pomagał także fakt, że w Rosji diagnozowano dysydentów jako chorych na schizofrenię (m.in. dzięki pracom Andrieja Śnieżniewskiego), co tylko pogarszało sprawę – sugerowano, że także na zachodzie diagnoza choroby psychicznej jest narzędziem opresji i metodą kontroli. Jednak dowody na genetyczne podłoże choroby wskazują na coś zupełnie innego – nie ma wątpliwości, że schizofrenia istnieje (o ironio) nie tylko w głowach psychiatrów.

Nowe kierunki

Niektóre stare przypuszczenia zostały potwierdzone – badanie wskazało na przykład na niektóre (choć nie wszystkie) geny związane z dopaminą – takie jak na przykład DRD2. Są to dobre wieści – jedną z wiodących hipotez jest hipoteza dopaminowa, sugerująca, że choroba ta rozwija się poprzez zaburzenia w komunikacji neuronów spowodowanych zaburzoną aktywnością dopaminy w niektórych częściach mózgu. Teoria ta powstała niejako przypadkiem dzięki obserwacji, że skuteczność leków antypsychotycznych jest związana blokowaniem przez nie receptorów tego związku w mózgu. Znalezisko potwierdza przypuszczenia tych, którzy przyczyny zaburzeń dopatrywali się w genach.

Pewną niespodzianką jest także silne powiązanie genów związanych nie tyle z funkcjonowaniem samego mózgu, co z układem odpornościowym. Poprzednie badania sugerowały, że choroby autoimmunologiczne są w jakiś sposób powiązane z psychozą – stwierdzono na przykład częstsze występowanie schizofrenii u chorych na toczeń czy stwardnienie rozsiane. Czy schizofrenia jest w takim razie (przynajmniej po części) chorobą autoimmunologiczną? Najwyraźniej zdecydowanie warto wziąć tą sugestię na poważnie i skierować badania w tym kierunku. Co jednak najbardziej fascynujące, wiele z genów związanych z odkrytymi przez to badanie obszarami nie można bezpośrednio odnieść do istniejących hipotez. Oznacza to, że otwierają się przed nami zupełnie nowe kierunki badań.

Postęp – jednak nie rozwiązanie

Przy całym optymizmie związanym z nowymi wynikami należy uważać, by zanadto się nie rozpędzić z wnioskami i pamiętać także o tym, czego nie są one nam w stanie powiedzieć. Nie powinno się na przykład interpretować tych wyników jako negujących wszelkie inne czynniki wpływające na ryzyko schizofrenii, takie jak chociażby stres czy środowisko.

Odkrycie nie oznacza także, że „posiadanie genów schizofrenii” jest od razu wyrokiem. Determinują one podatność na schizofrenię – czyli to, czy dana osoba znajduje się w grupie ryzyka lub nie. Posiadanie tych genów nie jest równoznaczne z chorobą.

Co ważniejsze, samo zidentyfikowanie obszarów w genomie nie mówi nam jeszcze wiele o tym, jaki jest dokładny mechanizm powstawania choroby. Zidentyfikowanie konkretnych genów to dopiero pierwszy krok. Kolejnym będzie sprawdzenie, co te geny właściwie robią – i co dzieje się nie tak w mózgu osoby chorej na schizofrenię.

Należy więc mieć na uwadze, że od genu do objawów schizofrenii i nowych sposobów leczenia jest jeszcze długa droga – jednak dzięki nowemu badaniu naukowcy będą mieli dobre pojęcie, w którą stronę podążać. By w pełni zrozumieć ważność znaleziska – oraz jej ograniczenia – należy przyjrzeć się bliżej badaniom asocjacyjnym, takim jak to.

Ale to już temat na kolejny artykuł – ciąg dalszy nastąpi jutro, na blogu Nic Prostszego, w którym Rafał Marszałek przybliży nam, na czym takie badania polegają.

pink Bądź na bieżąco – Neurobigos można śledzić na Facebooku oraz na Twitterze, podobnie zresztą jak Nic Prostszego.